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(资料图)

奥希替尼破冰之旅，多个“首个”势不可挡。

靶向治疗为肺癌长生存带来了革命性的突破，尤其在EGFR经典突变领域，二十年间上市了三代产品，涉及十余款靶向药物。“三代同堂”的EGFR-TKI极大丰富了EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗选择，也为这部分患者带来了显著的生存获益。随着相关研究层出不穷，越来越多的证据表明EGFR-TKI已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC的标准治疗方式。在EGFR-TKI选择众多的局面下，三代TKI奥希替尼脱颖而出，在晚期及辅助治疗领域屡获突破，奠定了其在NSCLC靶向治疗中的重要地位。

独 领风骚，奥希替尼里程碑式临床研究一览

首个三代，治疗EGFR T790M疗效优异

①二线及后线：AURA系列研究

奥希替尼是全球首个上市同时也是我国首个获批的三代EGFR-TKI，可高效抑制EGFR敏感突变（19del/L858R）和EGFR T790M耐药突变。AURA3研究 ^[1] 结果提示，对一代EGFR-TKI治疗耐药后出现T790M突变阳性患者，二线使用奥希替尼的中位无进展生存期（mPFS）超过10个月，较传统化疗延长了一倍以上（10.1个月 vs 4.4个月），疾病进展风险下降70%。AURA系列研究 ^[1-4] 均提示奥希替尼较传统化疗的疗效和安全性，不仅践行了循证医学的理念，也成就了奥希替尼在二线治疗EGFR T790M耐药突变阳性NSCLC患者的治疗地位。

②二线及后线真实世界：ASTRIS研究

ASTRIS研究 ^[5] 是一项纳入了超3000例患者的大型、全球、真实世界研究，旨在评估奥希替尼在EGFR T790M阳性的局部晚期/转移性NSCLC二线及后线治疗的疗效及安全性。中期分析结果显示，总人群mPFS达11.1个月（图1），其中T790M阳性（组织）的mPFS达到12.7个月。2022 WCLC公布的ASTRIS中国亚组 ^[6] 结果显示，mPFS为11.7个月，T790M阳性（组织）的mPFS为13.1个月。

图1 总人群mPFS曲线图（ASTRIS研究） ^[5]

AURA系列研究及ASTRIS研究数据反复验证了奥希替尼二线治疗EGFR T790M突变患者疗效确切且安全性良好，进一步丰富了奥希替尼在二线及后线的循证用药支持。

一线首个OS获益的三代TKI

③一线：FLAURA研究

三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼等高选择性、不可逆的靶向TKI药物的出现，带来了更好的EGFR突变NSCLC一线治疗选择。在诸多三代EGFR-TKI中，奥希替尼最先被批准临床使用。FLAURA研究 ^[7] 研究结果提示，奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的mPFS长达18.9个月，相比一代EGFR-TKI显著延长8.7个月（图2左）。后续公布的研究结果提示中位总生存期（mOS）达38.6个月 ^[8] （图2右），奥希替尼也是目前﹡唯一有显著统计学差异的EGFR-TKI，这份优秀答卷为奥希替尼在三代TKI的竞争中夯实了其领衔地位。

图2 mPFS ^[7] 和OS ^[8] 生存曲线图（FLAURA研究）

治疗前移，全线创新

EGFR-TKI相继在EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗临床研究中取得突破，目前正积极在早中期可手术切除肺癌中进行相关探索。既往一代EGFR-TKI辅助治疗可手术切除NSCLC的研究提示，EGFR突变阳性NSCLC患者术后接受靶向治疗较化疗可显著降低疾病复发及死亡风险。

④术后辅助：ADAURA研究

ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，评估了奥希替尼作为辅助治疗用于ⅠB-ⅢA期EGFR敏感突变、完全切除术后的NSCLC患者的疗效与安全性。2020年，《新英格兰医学杂志》重磅发表了该研究结果，经过22.1个月的中位随访时间，奥希替尼降低Ⅱ-ⅢA期患者疾病进展或死亡风险83%，降低ⅠB-ⅢA期患者疾病进展或死亡风险80% ^[9] 。该研究结果也提示奥希替尼为这部分患者的辅助治疗带来新的标准治疗方案。

ADAURA研究开展以来，陆续公布了多项重磅研究结果，2022年ESMO大会上公布的无病生存期（DFS）结果备受关注，经中位随访近4年（44.2个月）后的数据显示，Ⅱ-ⅢA期人群中，奥希替尼组的中位DFS长达65.8个月，接近5年半，安慰剂组仅为21.9个月，奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险降低77%（HR=0.23）（图3） ^[10] 。DFS超过5年的这一数据提示奥希替尼不仅为患者带来了突破性的无病生存获益，对于肿瘤患者提高临床治愈率的意义更为重大。

图3 Ⅱ-ⅢA期人群随访近4年的DFS数据（ADAURA研究） ^[10]

上述研究充分体现了奥希替尼在EGFR突变阳性NSCLC靶向治疗中坚不可摧的地位，从晚期二线、晚期一线再到早期辅助治疗，奥希替尼治疗线数不断前移，一次又一次的探索和成功为奥希替尼在临床实践中的应用打下坚实基础，受益人群不断扩大，NSCLC患者的整体生存期也有望实现更长突破。

ADAURA研究OS结果即将公布

在临床试验中，OS作为经典的主要研究终点，同时也作为评判新型药物或治疗方案的“金标准”。目前，ADAURA研究公布OS已获得阳性结果，DFS获益也转化为OS获益，具体数据将于即将到来的ASCO大会惊艳亮相，证实奥希替尼为早中期可手术切除肺癌患者提高临床治愈率，延长生存期。相信随着此次OS数据的公布，奥希替尼在NSCLC靶向治疗中的地位将更上一层楼，期待未来奥希替尼继续展开探索，为肺癌患者的生存贡献中坚力量。

专家寄语

方文涛教授： 此次ASCO大会上将会有许多重磅的研究结果亮相，其中ADAURA研究的总体生存OS结果备受大家的关注和期待，ADAURA研究在此前的DFS数据上获得了HR0.17的卓越的成绩，相信这次公布的OS结果能让奥希替尼在早中期肺癌患者的辅助治疗领域的价值得到进一步的体现。目前，奥希替尼已经获批了三项适应症，希望这次基于ADAURA研究的OS的显著获益成果的亮相，能够有助于奥希替尼尽快纳入医保（术后辅助适应症），让更多早中期肺癌患者受益。

﹡截至2023年5月29日

主任医师、医学博士

上海交通大学附属胸科医院胸外科主任、肺癌外科主任

上海市交通大学食管专病诊治中心主任、交通大学医学院博士导师

中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会主任委员、中国抗癌协会食管癌专业委员会常务委员、中国抗癌协会肿瘤分期委员会委员

中国临床肿瘤协会纵隔肿瘤专家委员会主任委员

中华胸心外科学会肺癌专家组常务委员

中国医师协会胸外科分会常务委员及微创外科专家委员会副主任委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常务委员

上海市抗癌协会胸部肿瘤分会副主任委员

同时担任国际肺癌研究会（IASLC）会员和胸部肿瘤分期委员会（SPFC）委员及世界肺癌大会（WCLC）学术委员会委员、国际胸腺瘤研究会（ITMIG）执行委员会委员、国际食管疾病协会（ISDE）会员、欧洲胸外科协会（ESTS）会员及学术委员会委员、北美胸外科医师协会（STS）会员、亚洲胸外科俱乐部（ATSC）常务委员、亚洲胸腔镜教育委员会（ATEP）执行委员会委员

担任Mediastinum杂志主编、Shanghai Chest执行主编、Journal of Thoracic Diseases副主编和Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery、Annals of Thoracic Surgery、Chinese Medical Journal、Gastroenterology Research等SCI期刊编委，《中华外科杂志》《中华胸心血管外科杂志》《中华胃肠外科杂志》等核心期刊编委

参考文献

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[4] Ahn MJ, et al. Osimertinib in patients with T790M mutation-positive, advanced non-small cell lung cancer: Long-term follow-up from a pooled analysis of 2 phase 2 studies[J]. Cancer. 2019;125(6):892-901.

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[6] Zhou Q, et al. ASTRIS China: A Real-world Study of Osimertinib in Patients with EGFR T790M Positive Non-small-cell Lung Cancer (NSCLC). 2022 WCLC. EP08.02-064.

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[9] Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. ADAURA Investigators. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723.

[10] M. Tsuboi, et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from ADAURA. 2022 ESMO. Abs LBA47.